报告出品方:山西证券
以下为报告原文节选
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1.产业分析:工程化合成万物,提高生物产品竞争力
1.1DBTL循环是生物制造开发关键,底层技术进步推动成本大幅降低
合成生物学:工程化理念的生物制造。合成生物制造本质是在工程学思想指导下,按照特定目标对生物体理性设计、改造乃至从头重新合成生物体系,通过生物学的工程化来造福人类。过去人类主要通过筛选和诱变育种的方式获得高产菌种,然而作为一种“以时间或人力换水平”的非理性策略,效率较低。近年来,基因测序、基因编辑、基因合成等关键底层技术的快速进步和成本不断降低,显著提升了对DNA、RNA、蛋白质和细胞表型的设计和改造能力,合成生物制造得到了快速发展,人类已可通过工程化手段构建微生物工厂,生产所需的产物。合成生物学的流程围绕DBTL(Design-Build-Test-Learn)循环持续迭代,其目的是持续提升微生物性能,以打破最终产物的生产瓶颈。微生物代谢及其控制是非线性的复杂网络系统,细胞依靠其精巧的基因线路以及严格的调控机制来维持各项代谢活动的稳定,然而目前人类仍然缺乏对于系统运作的完整信息,因此优化代谢网络往往需要进行持续迭代优化,目前的通用模式为DBTL。Design(设计):首先,根据所需要的最终产物,研究者选择合适的底盘细胞,确定目标产物的代谢通路、关键酶以及中间代谢物等。Build(构建):调用标准元件库,利用基因工程手段进行组装与菌株构建。Test(测试):进行实验测试,结合高通量分析或组学分析等手段对目标参数进行评估,主要分为两方面:1)外源或全新设计的代谢途径引入后,微生物系统的鲁棒性表现如何,能否在外界干扰下保持表型稳定;2)底盘细胞能不能适应新的合成途径,进而生产目标产物。Learn(学习):学习高通量分析等测试手段获得的结果,并对模型进行改进。获得性能优异的菌种之后,基于发酵工程技术,对以淀粉为代表的众多发酵底物进行发酵和分离纯化,得到目标产物。
DBTL阶段的菌种性能将显著影响后续的发酵难度和分离纯化成本。以华恒生物为例,厌氧发酵法L-丙氨酸可将生产成本降低50%。目前好氧发酵在发酵工程中占据着主流发酵地位,但是好氧发酵过程中,由于相当多的能量进入三羧酸循环消耗掉,且有一部分物质用于细胞合成,这部分能量和物质都未进入产品生产,降低了物质利用效率和产品转化率。在厌氧发酵中,三羧酸循环基本没有活性,消耗的能量较少;且在厌氧发酵中细胞量较少,进入细胞合成的物质流较少,底物利用率和产品转化率较高。然而,厌氧发酵法的瓶颈在于,微生物经由厌氧发酵时由于不经过三羧酸循环,细胞几乎不利用氧气,容易造成还原力无法循环而失衡,阻碍菌体生长。中国科学院天津工业生物技术研究所张学礼团队创制的厌氧生产L-丙氨酸技术通过重新设计大肠杆菌代谢网络,实现平衡胞内还原力,获得在厌氧型发酵下高效合成L-丙氨酸。该基因工程菌株可以实现一步发酵合成L-丙氨酸,发酵过程不产生二氧化碳排放,产品转化率提升到90%,生产成本下降50%。
底层技术的迭代发展推动了合成生物学研发成本的大幅降低。根据亿欧智库,人类基因组测序完成以后,基因测序的成本下降速度超过摩尔定律;第三代基因编辑技术——CRISPR/Cas9的诞生相较于前两代技术,操作过程较为简单,因此也得以迅速普及;基因合成的技术也在不断提升,随着DNA合成成本的下降、组装和移植技术的不断改进,人们开始逐步具备对全基因组进行从头设计与合成的能力。“读、改、写”领域技术的持续迭代有望推动合成生物学研发成本的大幅降低。
1.2产业链分析:市场空间广阔,政策及资本高度
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