本文原载于《中华眼科杂志》年第3期
干眼是一种发病率较高、累及人群广泛、临床表现多样且在一定程度上影响患者生活质量和视觉质量的眼表疾病，如何有效治疗干眼成为眼科医师面临的重要问题。多种因素如眼表局部因素、全身性因素、外部因素等，均可导致发生干眼。其中，眼表炎性反应和泪膜渗透压改变在干眼的发生、发展过程中发挥重要作用[1]。因此控制眼表炎性反应、降低泪膜渗透压、维持泪膜稳定性成为目前治疗干眼的主要途径。
糖皮质激素是临床应用最为普遍的抗炎药物，其在干眼治疗中的作用已被证实，但长期使用可引发白内障、眼压升高等严重并发症，限制了其在干眼治疗中的应用[2]。此外，美国食品药品监督管理局已批准低浓度环孢素A(CsA）应用于临床治疗干眼[1]，但CsA眼表刺激症状重、起效时间长，因此很多患者无法耐受长期使用带来的眼部不适，使该药物的应用也受到一定制约[3]。非甾体类抗炎药物由于具有眼表刺激症状和上皮损伤风险，也不能作为干眼抗炎治疗的首选药物[4]。因此，探寻更加安全、有效的通过抗炎作用治疗干眼的新手段，成为目前临床干眼治疗研究的重要内容。
自年Horrobin和Campbell[5]发现必需脂肪酸的抗炎作用可以有效缓解干燥综合征患者的关节炎性反应，改善眼干、口干等症状以来，研究者不断尝试利用必需脂肪酸的抗炎作用进行干眼治疗，以期获得可长期使用、不良反应较小的干眼抗炎治疗手段。然而，随着研究的深入，研究者发现必需脂肪酸除具有可以治疗干眼的抗炎作用之外，还具有促进角膜上皮生长、增加泪液分泌等作用。因此，很多研究便对必需脂肪酸治疗干眼的可行性、有效性及其作用机制进行了系列探讨。本文将对相关研究进展进行综述。
一、必需脂肪酸的分类及其生理作用
必需脂肪酸是指不能自身合成，必须从体外摄取，但在维持人体正常生理机能方面发挥重要作用的脂肪酸。人体所需必需脂肪酸均为不饱和脂肪酸（含有不饱和双键），主要分为ω-3必需脂肪酸和ω-6必需脂肪酸两大类。习惯上将碳链结构中与羧基相对的碳原子称为ω碳原子，因此ω-3和ω-6分别是指碳链中第1个双键出现在自ω碳原子起始的第3个和第6个碳原子。此外，必需脂肪酸也可根据碳链中所含碳原子和双键数目命名，以α-亚麻酸为例，其碳链含有18个碳原子和3个双键，故命名为α-亚麻酸（18:3）[6]。
人体从食物中获取的ω-3必需脂肪酸主要为α-亚麻酸，来源于亚麻仁、核桃、榛子等坚果类食物，而鱼肉和鱼油，尤其深海鱼，则富含二十二碳六烯酸（DHA）和二十碳五烯酸（EPA）。此外，一些绿色蔬菜如西兰花和菠菜等，也含有ω-3必需脂肪酸。相较ω-3必需脂肪酸，人体可以摄取的富含ω-6必需脂肪酸（主要是亚油酸）的食物来源更为广泛。普通的食用植物油（花生油、玉米油、向日葵籽油等）、全谷物面包、禽肉和禽蛋中均富含ω-6必需脂肪酸[6]。由于食物来源不同，人体ω-6必需脂肪酸的摄入量要明显多于ω-3必需脂肪酸，经济发达国家人群两种必需脂肪酸的摄入量接近（ω-6/ω-3=12~16∶1）[7]。ω-3和ω-6必需脂肪酸的代谢较为复杂，基本过程主要是在以α-亚麻酸和亚油酸为前体的酶催化作用下的碳链延长和去饱和化，在体内经逐级反应形成碳链更长、双键更多的衍生物[8]。ω-3必需脂肪酸的重要衍生物包括EPA、DHA和前列腺素E（prostaglandinE，PGE）3这些衍生物均被证实具有抗炎作用。相反，ω-6必需脂肪酸的主要代谢产物花生四烯酸及其衍生物如PGE2、白三烯B4、血栓素α2等，均为体内重要的炎性介质。因此，ω-3必需脂肪酸衍生物在体内主要发挥抗炎作用，而ω-6必需脂肪酸衍生物主要起促炎作用[6]。
二、必需脂肪酸治疗干眼的临床评价研究
必需脂肪酸对干眼的临床治疗研究大致经历如下3个阶段：ω-6必需脂肪酸单独使用阶段、ω-3和ω-6必需脂肪酸联合使用阶段、ω-3必需脂肪酸单独使用阶段。
（一）ω-6必需脂肪酸治疗干眼的研究
Barabino等[9]报道给水样液缺乏型干眼患者每日口服2次γ-亚麻酸15mg和亚油酸28.5mg，45d后与对照组比较，患者的干眼症状、丽丝胺绿染色、眼表炎性反应程度均有显著改善。Querques等[10]报道PRK手术后患者连续口服亚油酸30d，可以加速角膜上皮愈合，并增加泪液分泌量。不仅如此，Pinna等[11]报道睑板腺功能障碍（meibomianglanddysfunction，MGD）患者每日口服1次亚油酸28.5mg和γ-亚麻酸15mg，d后患者睑板腺的阻塞程度和睑脂质量可得到明显改善，从而证实ω-6必需脂肪酸对MGD引起的蒸发过强型干眼具有治疗作用。这些初步研究在一定程度上验证了必需脂肪酸治疗干眼的有效性。
（二）ω-6联合ω-3必需脂肪酸治疗干眼的研究
年Miljanovi?等[12]报道了一项涵盖名45~84岁妇女的大规模临床问卷调查结果，发现高ω-6/ω-3必需脂肪酸摄入比的妇女患干眼的风险更高，而ω-3必需脂肪酸的摄入量则与干眼发病率呈负相关。这一颇具说服力的临床调查使研究者逐渐将目光由单一补充ω-6必需脂肪酸治疗干眼转向ω-6联合ω-3必需脂肪酸治疗干眼。Sheppard等[13]在一项多中心、双盲对照临床研究中发现，绝经后干眼妇女每日口服2次ω-6（其中含亚油酸mg和γ-亚麻酸mg）联合ω-3必需脂肪酸（其中含α-亚麻酸mg、EPAmg和DHA99mg)6个月，患者的眼表疾病指数评分显著改善。此外，Jackson等[14]报道干眼国际专题小组分级1级或更重的干眼患者口服ω-3必需脂肪酸mg和γ-亚麻酸mg，每日2次，同时联合或不联合使用CsA眼液6个月，结果显示两组患者的症状和泪膜破裂时间均得到明显改善，且不存在组间差异。Creuzot-Garcher等[15]报道中度干眼患者补充了ω-6和ω-3必需脂肪酸6个月后，患者的泪膜破裂时间有明显改善。不仅如此，Larmo等[16]的研究还发现有干眼症状的人群每日口服含2g沙棘油的胶囊[每2g沙棘油中含亚油酸（±34）mg和α-亚麻酸（±21）mg]后，泪膜渗透压较治疗前显著下降。这些临床研究从不同角度证实了ω-6联合ω-3必需脂肪酸治疗干眼的有效性。然而，由于这两种必需脂肪酸在体内代谢过程中可以相互影响，不同研究补充的ω-6/ω-3必需脂肪酸摄入比存在差异，使得两种必需脂肪酸治疗干眼的效果相互混杂而不易于分析，因此之后的研究开始将ω-3必需脂肪酸治疗干眼作为新的探索方向。
（三）ω-3必需脂肪酸治疗干眼的研究
已有研究结果证实，以EPA和DHA为代表的ω-3必需脂肪酸衍生物具有明确的抗炎作用[6]，因而其具有治疗干眼的潜力。Bhargava等[17]报道具有干眼症状患者每日口服2次ω-3必需脂肪酸（含EPAmg和DHAmg)3个月，患者的泪液分泌量、泪膜破裂时间及Nelson量表评分均有所改善。PRK术后患者每日口服ω-3必需脂肪酸胶囊（含EPA和DHA共mg），可以加速患者角膜上皮愈合，延长泪膜破裂时间[18]。此外，Ole?ik等[19]报道MGD患者每日口服ω-3必需脂肪酸（含DHAmg、EPA42.5mg、二十二碳五烯酸30mg），患者的睑缘炎性反应、泪液分泌量及泪膜破裂时间均有改善。
无论单独应用ω-6必需脂肪酸或ω-3必需脂肪酸，还是两者联合应用治疗干眼，均取得一定效果。疗效主要体现在以下方面：（1）改善患者的主观症状；（2）增加患者泪液分泌量；（3）延长泪膜破裂时间；（4）减轻患者眼表及睑缘炎性反应；（5）降低患者泪膜渗透压；（6）减轻睑板腺阻塞，并提高睑脂质量。但是，在众多临床研究中，部分观察指标，如泪液分泌量、泪膜破裂时间等，却得到了相互矛盾的结果[13,14,20,21,22]。推测这可能与不同研究补充的必需脂肪酸种类、剂量和疗程不同以及泪液分泌试验、泪膜破裂时间检查的可重复性差有关。此外，还可能与不同研究入组患者的干眼类型、病情程度和治疗依从性存在差异有关。因此，开展患者入组标准和必需脂肪酸的种类、剂量和疗程均统一的多中心大样本量、随机双盲对照研究，将成为未来必需脂肪酸治疗干眼研究的方向。
三、必需脂肪酸治疗干眼的机制
（一）抗炎机制
ω-6必需脂肪酸的重要中间代谢产物二十碳三烯酸（DGLA）经不同的酶促反应后，既可转化成重要的炎性前体物质花生四烯酸，也可转化为抗炎介质PGE1，而ω-3必需脂肪酸中间代谢产物EPA则可竞争性抑制DGLA向花生四烯酸转化的关键酶Δ-5去饱和化酶，使更多的DGLA转化成为PGE1而发挥抗炎作用[6]。在正常情况下，ω-3和ω-6必需脂肪酸的代谢过程使机体处于一种抗炎和促炎的动态平衡状态，这是一种功能性平衡，对于维持体内炎性反应状态的稳态至关重要。如同天平的两端，一端是ω-3必需脂肪酸主导的抗炎作用，另一端是ω-6必需脂肪酸主导的促炎作用，当两者作用相当时机体即处于炎性反应稳态，而当摄入的ω-6必需脂肪酸较多时，大量生成的DGLA就会消减EPA的竞争性抑制作用，而使天平向促炎方向倾斜[8]。这一观点在Miljanovi?等[12]的研究中被证实，即高ω-6/ω-3必需脂肪酸摄入比的妇女患干眼的风险显著提高，但该结果又与补充ω-6必需脂肪酸可以治疗干眼的结论相矛盾，其原因可能与补充ω-6必需脂肪酸可使更多DGLA向PGE1转化有关。因此，明确DGLA的两条代谢途径之间（生成花生四烯酸途径和PGE1途径）可能存在的竞争关系，是解释这一矛盾的关键；此外，可维持人体炎性反应稳态的ω-6/ω-3必需脂肪酸摄入比也将成为今后指导干眼患者饮食和补充必需脂肪酸治疗干眼的关键性问题。
EPA和DHA在体内均可发挥抗炎作用，这成为必需脂肪酸抗炎作用的另一重要机制。其抗炎作用的发挥有赖于EPA和DHA代谢产物的生物学特性[23]。无论是EPA代谢合成的E系列消退素（RvE），还是DHA合成的D系列消退素(RvD）和神经保护素，其在动物模型中的抗炎和调理作用均已得到证实[24]。Li等[25]在小鼠干眼模型研究中发现，BALB/C小鼠局部使用RvE1(4次／d)1周后，使用海德堡视网膜断层扫描仪（Ⅱ型）检查发现其角膜上皮细胞密度明显增加，同时体外实验验证RvE1可以有效阻止角膜细胞分化成为肌成纤维细胞，减少单核细胞和巨噬细胞在眼表浸润，同时可降低环氧合酶-2产生，从而发挥抗炎作用。
由此可知，必需脂肪酸的抗炎机制较为复杂，不论单一补充ω-3或ω-6必需脂肪酸，还是二者联合补充治疗干眼，均不是单一抗炎机制简单作用的结果，而应是多种机制共同作用的结果。
（二）促进角膜上皮生长机制
必需脂肪酸具有促进PRK术后患者角膜上皮修复的功能[10,18]。研究表明这可能与DHA的衍生物神经保护素1能促进上皮下神经纤维修复有关。Cortina等[26]证实在角膜上皮损伤的兔眼局部使用神经保护素1(3次/d)6周，兔眼全角膜上皮下的βⅢ微管蛋白明显增加（24.91%），提示角膜上皮下神经修复加快，且与对照组（8.32％）相比增加率达到3倍之多。Hom等[27]在动物模型中发现当角膜上皮损伤后，损伤局部释放的内源性色素上皮衍生因子可以使外源性DHA转化为神经保护素1而起到促进角膜神经再生的作用。此外，dePaiva等[28]在小鼠干眼模型中发现了RvE1具有促进角膜上皮修复、增加结膜杯状细胞密度的功能。目前动物模型研究基本上证实了ω-3必需脂肪酸衍生物具有的促进角膜上皮和上皮下神经再生和修复的功能，然而ω-6必需脂肪酸的类似作用虽然有临床观察结果证实，但未见相关基础研究报道，因此进一步的针对性研究将是未来的重要课题之一。
（三）增加泪液分泌量机制
促进自身泪液分泌是治疗水样液缺乏型干眼的一个重要途径，也是必需脂肪酸治疗干眼的机制之一。根据目前研究结果推测，必需脂肪酸增加泪液分泌量的机制一是通过直接作用；二是通过间接作用。直接作用主要是通过ω-6必需脂肪酸的衍生物PEG1得以实现。PEG1可以使泪腺组织中的cAMP含量增加，促进泪腺分泌增多[5,6]。除了ω-6必需脂肪酸可以增加泪液分泌量外，Andrade等[29]的研究结果显示，干眼动物模型补充α-亚麻酸后泪液分泌量也增加。此外，Li等[25]在小鼠干眼模型上局部应用RvE1后，也发现小鼠的泪液分泌量明显增加。从另一方面推断，由于必需脂肪酸具有的抗炎作用可以减轻泪腺的炎性反应，从而在一定程度上保存了泪腺的分泌功能，因而其具有间接促进泪液分泌的作用。如同必需脂肪酸的抗炎作用，必需脂肪酸增加泪液分泌量的功能可能也是通过直接和间接因素共同作用的结果，该结论尚需进行深入研究。
四、必需脂肪酸治疗干眼的方法
全身补充必需脂肪酸治疗干眼，其剂量及疗程在不同的临床研究中存在明显差异。对于ω-6必需脂肪酸，部分试验报道亚油酸的口服剂量为28.5mg/d[9,11]，而部分研究报道为mg/d[30]；γ-亚麻酸治疗干眼的补充剂量均为15mg/d[9,30]。对于ω-3必需脂肪酸，各研究报道的口服剂量差别较大。EPA的补充剂量最小为.5mg/d[19,31,32]，最大为mg/d[21]；DHA的补充剂量则波动在~mg/d[17,19,21,31,33]。世界主要营养权威机构发布的EPA或DHA推荐摄入量为~mg/d[34]，其中美国饮食协会和美国心脏协会推荐的EPA或DHA日摄入量为mg[34,35]，而世界食品与农业组织和欧洲食品安全机构推荐的EPA或DHA摄入量则为mg/d[34,36]。虽然目前必需脂肪酸的摄入推荐剂量和安全剂量尚无统一标准，但研究报道的治疗干眼的必需脂肪酸口服剂量基本均在推荐摄入量范围内。然而，由于各个研究所使用的必需脂肪酸均在不同剂量上表现出一定的干眼治疗效果，因此必需脂肪酸的推荐剂量并不是完全意义上的安全剂量，更不是其治疗干眼的有效剂量。鉴于此，有必要进行不同剂量必需脂肪酸治疗干眼的临床对照研究，从而探索出必需脂肪酸治疗干眼的安全有效剂量。
在研究的观察周期方面，目前报道最短者为1个月[16,18,30,32,37,38]，最长者为6个月[11,13,14,15,20,21,22]，多数为3~6个月[9,11,13,14,15,16,17,19,22,31,33,39,40,41]，少数为45或60d[9,21]。尽管这些研究的观察周期长短不一，但均表现出一定的疗效，这导致难以对必需脂肪酸治疗干眼的合理疗程做出评估。除此之外，各个研究的干眼治疗效果也不尽相同，其中必需脂肪酸使用剂量差异较大是可能影响因素之一。必需脂肪酸使用剂量主要受其安全性和患者耐受性两方面因素制约。现有研究结果证实了必需脂肪酸治疗干眼的安全性，主要不良反应表现为消化系统不适，且症状较轻。Ole?ik[33]报道例干眼患者在用药观察期间未发生任何不良反应；而另一项研究在64例干眼患者中2例发生消化道不良反应[19]。此外，Ole?ik等[19]总结了最常出现的消化道不良反应，即鱼腥味反胃、恶心、腹泻和呕吐，而其他系统目前未发现不良反应。虽然必需脂肪酸是人体维持正常生理机能所必需物质，短期内口服必需脂肪酸的安全性和耐受性已得到肯定，但是大剂量、长期使用必需脂肪酸的安全性，尚有待进一步研究验证。
综上所述，必需脂肪酸作为人体维持正常生理机能所必需的营养物质，在体内起着平衡抗炎-促炎的重要作用，其在干眼治疗领域的潜力受到普遍治疗白癜风哪里效果最好北京治疗白癜风到底多少钱
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